Ch.183 Principles of Topical Therapy 外用治療原則

1. Overview & Adherence（概論與遵從性）

• 外用治療三步驟：topical application → percutaneous absorption → active molecule 與 target site 結合。p.3363
• 外用藥療效取決於三件事：藥有沒有擦（adherence）、vehicle 能否送達有效分子、有效分子本身的 potency。p.3363
• 第一原則：poor adherence 普遍存在。慢性病的 nonadherence 為 30%–50%；外用藥 adherence 常差且隨時間下降，與 psoriasis、atopic dermatitis、acne 的不良結果相關。p.3363
• Intentional nonadherence：病人權衡治療需要與對毒性、成本的顧慮；unintentional：忘記或不了解用法。相關因素：depression、socioeconomic status、single marital status、複雜療程、高藥價。p.3363
• Primary nonadherence＝沒去領藥或沒開始用；secondary nonadherence＝開始用但用得不好（intermittent use 或 early discontinuation）。p.3363
• 改善方法：書面衛教、討論治療期待、開藥後早期回診（也可減少總回診次數）、簡化療程、開病人偏好的 vehicle、提醒、support groups；信任且支持的醫病關係是關鍵。p.3363–3364
• Nonadherence 常被誤認為 treatment-resistant disease；adherence 常被高估，導致改用更貴、風險更高的治療。p.3364
• Tachyphylaxis 定義為 decrease in drug response over time；常是 nonadherence 的結果，而不是 loss of corticosteroid receptor function106-35。p.3364

2. Cutaneous Delivery & Diffusion（經皮輸送與擴散）

• 外用藥療效與其 inherent potency 及穿透皮膚的能力有關（relates to）。許多 potent agents（如 hydrocortisone、fluocinolone acetonide）外用吸收很差；反之許多吸收好但 potency 弱者的治療用途可忽略（negligible）。p.3364
• 外用藥一般（generally）總吸收量低、吸收慢：hydrocortisone 單次塗抹留置 >1 天，吸收 <1%；吸收高峰可延至塗抹後 12–24 hours。低吸收不一定代表低療效（topical corticosteroids 靠 inherent potency）。p.3364
• Fick's first law：J = −D (ΔC/Δδ)，steady-state flux 與 concentration gradient、diffusion coefficient 成正比；負號表示淨流向低濃度；second law 處理 non–steady-state。p.3364
• Δt = x²/2D：擴散只適合極短距離。水的 D 為 2.5 × 10⁻⁵ cm²/s，走 10 µm（約 stratum corneum 寬度）需 0.4 ms，100 µm 需 40 ms。p.3364

3. Three-Compartment Model（三區室模型）

Fig. 183-1 的三區室：(1) skin surface、(2) stratum corneum、(3) viable tissue。藥物先由 formulation（reservoir）釋出 → 穿透 stratum corneum → 擴散通過 viable epidermis 到 dermis → 經血管進入 systemic compartment；也可往下擴散到深層組織。p.3364

Table 183-1，p.3366。−：理論上可能，但大概不具一般相關性（probably not of general relevance）；±：只在少數情況直接相關；+：一般相關但不如 ++、+++。

• Table 183-2（影響各區室藥量的因素）：藥品乾燥後組成可能劇變（濃度上升可增加輸送，但若沉澱反而減少）；藥物或劑型可能改變 barrier；疾病種類與進展可能影響 barrier；barrier 可能有部位差異；治療反應本身可增加或延緩吸收；皮膚代謝可能使皮膚或全身暴露於原藥與有活性的代謝物。p.3366

Skin surface（皮膚表面）

• 病人塗抹的 formulation 層很薄（約 0.5–2.0 mg/cm²），太厚會被擦掉或推開；1%（wt/wt）製劑能接觸皮膚的有效成分約 5–20 µg/cm²。p.3365
• 含水、酒精等溶劑的製劑會快速蒸發（病人感到涼感）→ 非揮發成分濃度快速上升，可能形成 supersaturated solution 或使有效成分沉澱。p.3365

Reservoir（儲存庫）

• 由 Vickers 首先描述：單純 occlusion 可讓已消退的 glucocorticoid vasoconstriction 在數小時後再出現，解釋為上層皮膚「reservoir」再釋放。p.3366
• Reservoir 存在 stratum corneum 的皺褶與層間；eczematous skin 因脫屑，reservoir 可能更明顯。毛囊上段也是 reservoir，可能相對增加經 appendages 的吸收。p.3366
• 適當大小的顆粒可沿毛幹快速穿透，深度最多可達 100–500 µm；最適粒徑 300–600 nm（對應毛髮 cuticular structure）；只有毛髮會動時才觀察到 → rigid hair shaft 像 geared pump。p.3366
• 沒有證據顯示外用物質能有效穿透進入 sweat glands（可能因 sweat outflow 或其他未知原因）。p.3366

Formulations（劑型考量）

• 依設計目的分：留在皮膚表面（sunscreens、cosmetics）、送到皮膚各區室（topical formulations）、穿過皮膚到中央區室（transdermal formulations）。p.3366
• 選劑型要考慮：有效成分的 thermodynamic activity、可加入的量、在皮膚表面的穩定度（例如 emulsions 可能容易破）、vehicle 與 stratum corneum 間的 partition coefficient、enhancer activity。p.3366
• Percutaneous absorption 一般與 thermodynamic activity 成正比，有效成分在 vehicle 中達 maximum solubility 時 flux 最大。p.3367
• Compounding（調劑混合）未經 FDA 核准，安全、療效、品質未經 FDA 驗證。例：0.1% triamcinolone cream 與保濕霜 1:1 混合，濃度變 0.05%，但 vehicle 性質也變了，效果可能更好、相同或更差，無法預測。p.3367

4. Skin Barrier, Appendages & Penetration Pathways（皮膚屏障、附屬器與穿透途徑）

• 限制經皮吸收的主要區室是 stratum corneum，厚 10–20 µm。p.3367
• Stratum corneum 可描述為不溶於水的蛋白質「bricks」嵌在 intercellular lipid 與水構成的「mortar」中104-32；是高度分化的結構，不再被視為死細胞形成的被動屏障。p.3367
• 加速下層 keratinocyte 分裂、打亂屏障形成的動力學，就會破壞屏障。p.3367

Appendages（附屬器）

• 附屬器是屏障可能的不連續處；毛囊是可能儲存外用物質的 reservoir，scalp 最高，其次 forehead、calf（forehead 多而小的毛囊；calf 少而大）。p.3367
• 毛囊開口佔皮膚表面 0.2%–1.3%（依部位）；不同族群的 follicular penetration 有差異。p.3367
• 只有 acroinfundibulum 有完整 stratum corneum；infrainfundibulum 的角質細胞似乎（appear）未分化，保護不完整甚至缺如 → 毛囊是 nondiseased skin 重要的吸收途徑。甚至固體顆粒也可能（may）深入毛囊開口，此現象可應用於 follicular targeting 的概念。p.3367
• Nanoparticles 在毛囊中保存時間是 stratum corneum 的 10 倍；進入毛囊不一定穿透到活組織（毛囊也有屏障）。p.3368
• 毛囊周圍有密集微血管，並有 stem cells 與 dendritic cells，是重要標的。以人工封閉毛囊的方法證實 caffeine 等小分子可能（may）經 transcorneal 與 follicular 兩條路徑穿透。p.3368

Penetration pathways（穿透途徑）

• 理論上三條：(1) intercellular（角質細胞周圍脂質層）、(2) follicular、(3) intracellular；目前沒有證據顯示外用物質經 intracellular route 通過皮膚屏障。p.3367
• 電顯：murine 或 human stratum corneum 短暫（5–60 s）暴露 n-butanol 後，細胞間隙濃度為 3 倍（threefold），但角質細胞內也有相當量；上層（stratum disjunctum）脫屑中的角質細胞似乎相對可通透。Occlusion 或泡澡使角質細胞膨脹；glycerol 等低分子保濕劑很可能（likely）進入角質細胞改變其保水能力。p.3367–3368
• Fig. 183-3 的兩大途徑：(1) transepidermal（intercellular micropathway 或 transcellular micropathway）、(2) transappendageal（shunt）（經 eccrine glands 與 hair follicles／sebaceous glands）；intercellular pathway 被認為是最重要的。p.3370

Variation in barrier function（屏障功能的個體差異）

• 以 transepidermal water loss（TEWL） 測量；同一人變異估計為：部位 8%、測量日 21%；個體間據報告（reported）略大，35%–48%。p.3368
• 似乎沒有顯著性別或種族差異；premature babies 屏障明顯受損，足月兒似乎正常。p.3368
• 部位屏障功能排序：arm ∼ abdomen > postauricular > forehead。p.3368

5. Viable Tissue, Metabolism & Resorption（活組織、皮膚代謝與再吸收）

• 從 stratum corneum 進入 viable epidermis 會大幅稀釋（體積較大、擴散阻力低，近似 aqueous protein gel）；易穿透物質在表皮、真皮可達 10⁻⁴–10⁻⁶ M。增強吸收的策略一般（generally）使各區室濃度相對一致且平行地上升。p.3368

Skin metabolism（皮膚代謝）

• 皮膚有 phase I（oxidative、reductive、hydrolytic）與 phase II conjugation 反應；代謝是 prodrug 設計的主要考量，並可能影響藥物 bioavailability；皮膚代謝改變曾被認為與 hirsutism、acne 有關（implicated），也可能與外用致癌物暴露風險有關；Langerhans cells 對抗原的代謝處理參與過敏原呈現。p.3368–3369
• 在皮膚代謝的例子：estrone／estradiol／estriol、glucocorticoids、prostaglandins、retinoids、benzoyl peroxide、anthralin、5-fluorouracil、nitroglycerin、theophylline、propranolol 等；arylamine 類染髮劑在皮膚被乙醯化，負責酵素被認為（believed）是 epidermal N-acetyltransferase-1。p.3369
• 例：皮膚代謝使 rhesus monkey 經皮 nitroglycerin 的 systemic bioavailability 降低 16%–21%，並水解幾乎 100% 的 salicylate diester。p.3369
• 需 cofactor 的反應（可能耗能，likely energy dependent）位於 viable tissues；不需 cofactor 的 catabolism（如 nonspecific ester hydrolysis）可在 stratum corneum 與 granulosum 交界。p.3369
• 許多酵素在 epidermis 濃度最高，但 dermis 區室大，也可能扮演重要角色；動物結果外推到人不確定。p.3369
• 代謝程度通常不大（吸收量的 2%–5%），但 arylamines 的 N-acetylation 可能是 quantitative。p.3369

Resorption（微血管攝取）

• Resorption＝cutaneous microvasculature 對化合物的攝取；皮膚總血流最多可變化 100 倍；估計休息時只有 40% 血流經過 exchanging capillaries。p.3369
• 多數情況 resorption 不影響吸收速率（stratum corneum 阻力較大）；穿透 stratum corneum 很快的化合物或情況下，resorption 會限制最大吸收速率。p.3369
• 例：高溫或劇烈運動增加 methyl salicylate 吸收；靜脈注射 nicotine（vasoconstrictor）減少外用 nicotine 吸收；piroxicam 的部位差異取決於局部血管而非屏障功能，並可增加對下方肌肉的局部輸送。p.3369–3370

6. Pathologic Processes & Barrier（疾病對屏障的影響）

• Reduced skin barrier function 見於 ichthyoses、psoriasis、atopic dermatitis、contact dermatitis104-32；一般認為源於 stratum corneum 的結構改變。p.3370
• 結構缺陷可來自下層活組織缺少某 enzyme 或 structural protein，或因 keratinocyte proliferation 增加導致 stratum corneum 形成不良104-32；易有屏障缺陷（predisposed to a defective barrier）者，小刺激可能因「代償性」增生而放大。p.3370
• 屏障受擾後的 homeostatic recovery 機制在某些疾病或生理狀態下可能改變104-32。p.3370
• 老年人屏障功能正常，但受擾後的 recovery 明顯變慢；這也可能解釋個體差異與某些人看似（apparently）較易得 contact dermatitis。p.3370

7. Other Factors That Affect Absorption（其他影響吸收的因素）

Stratum corneum composition & body site（組成與部位）

• Stratum corneum 由 ceramides、free fatty acids、cholesterol 以 1:1:1 molar ratio 組成104-32；以重量計：ceramides 50%（acylceramides 最多）、cholesterol 35%、free fatty acids 15%。p.3370
• Stratum corneum 厚度及藥物穿透隨部位不同（Fig. 183-2）107-37 108-42。p.3370

Fig. 183-2，p.3370（依原頁圖片長條判讀排序）。數值為相對於 ventral forearm；男性、¹⁴C-hydrocortisone 溶於 acetone（Feldman & Maibach 1967）。另見 ch184：eyelids 與 scrotum 的外用類固醇穿透大於 forehead，且明顯大於 palms、soles，p.3389（ch184）。

Diseased skin & hydration（病變皮膚與水合）

• 病變皮膚的 stratum corneum 可增加、減少或缺如；abraded 或 eczematized skin 屏障較弱。Solvents、surfactants、alcohols 可使角質層變性而增加穿透。p.3370–3371
• Simple hydration of the stratum corneum 使外用類固醇吸收增加 4–5 倍115-38。異常表皮增生也會破壞屏障、增加吸收。p.3371

Occlusion（封包）

• 以密閉敷料或油性 ointment base 封包 → 增加角質層水合、減少擦掉洗掉 → 增加穿透。方法：vinyl gloves、plastic wrap、hydrocolloid dressings、夜間封包手足、flurandrenolide tape。p.3371
• 許多藥物封包後輸送量為未封包的 10 倍；可使起效更快、療效更好115-38。p.3371
• 但也可能（may）使副作用更快出現：外用類固醇的 local skin atrophy 與 HPA axis suppression；封包可能促成 infection、folliculitis、miliaria115-38。p.3371
• Lidocaine、prilocaine 封包加速進入皮膚與血流，罕見造成 lidocaine 心臟毒性或 prilocaine 引起的 methemoglobinemia。p.3371

Application frequency & quantity（塗抹頻率與用量）

• Corticosteroids 等藥物似乎（appear）會使 stratum corneum 飽和，一天多次塗抹比一天一次只增加極少穿透；臨床研究結論相同，許多仿單標示 once-daily。p.3371
• 塗抹量對吸收的影響很可能（likely）可忽略，但可能（might）影響 adherence；處方量依 BSA、頻率與療程估算。大面積用藥（如 sunscreens）多數病人 underapplication。p.3371
• Finger-tip unit（FTU）：由 5 mm 口徑管口擠在食指掌側指尖到 DIP 皺褶的量；1 FTU ≈ 500 mg，可塗約 2% BSA111-12 115-38。p.3371

Miscellaneous（其他）

• 用力搓揉：增加塗抹面積、增加局部血流（增加全身吸收），也可能有 exfoliative effect。p.3371–3372
• 有毛囊的部位穿透較好：scalp 與 beard area 屏障比相對無毛部位弱。p.3372
• 縮小粒徑（micronized）→ 增加 surface area–volume ratio 與在 vehicle 中的溶解度 → 某些 micronized 藥物吸收增加。p.3372

8. Vehicles & Topical Formulations（基劑與劑型）

• Vehicle 是把藥物帶到皮膚的非活性部分。1970 年代中期以前藥廠對 vehicle 影響的測試有限；例如舊的 triamcinolone acetonide 0.025%、0.1%、0.5% 三種濃度效價沒有實質差異。現代藥物開發以 dose–response 找出 vehicle 中的 maximal effective concentration。p.3372
• Vehicle 本身常有 cooling、protective、emollient、occlusive、astringent 等非特異效果；理想 vehicle 化學與物理穩定、不使藥物失活、不刺激、不致敏、外觀可接受、易用，並把藥釋放到正確區室。p.3372
• Ointments 常比 creams 藥效學上更有效，但病人一般較喜歡 creams，因此 cream 處方較多。p.3372

Table 183-3，p.3372（依原頁圖片核對）。同一成分常兼具多種功能（如 glycerin 同時列於 stabilizers、solvents、emollients、humectants）。Humectant 的定義：an agent that draws moisture into the skin，p.3374。

Summary of formulations（Table 183-4）

Table 183-4，p.3373（依原頁圖片核對）；內文 p.3373–3376。

Details by formulation（各劑型補充）

• Powders：吸濕、減少摩擦，附著差；副作用 caking（尤其用於 weeping skin）、crusting、irritation、granuloma formation，且可能被吸入。Calamine＝98% zinc oxide + 1% ferric oxide，astringent、止癢。p.3373–3374
• Poultices（cataplasm）：wet solid mass of particles，有時加熱；現代常（often）為 dextranomer 多孔珠；用於 decubiti、leg ulcers 等 exudative lesions 的 wound cleansers 與 absorptive agents。p.3374
• Ointments：petrolatum-based，提供 occlusion、hydration、lubrication，常提高藥物 potency。皮膚科用的 ointment bases 分 5 類：hydrocarbon、absorption、water-in-oil、oil-in-water、water-soluble；皮膚科醫師習慣把前兩者稱 ointments、兩種 emulsion 稱 creams，但藥學上全部都屬 ointments。適用於 glabrous skin（palms、soles）與 lichenified areas。p.3374
• White petrolatum 除了漂白外與 yellow petrolatum 相同；hydrocarbon bases 油膩、會染衣物、一般穩定、不含 preservatives。Absorption bases 不含水（如 anhydrous lanolin、hydrophilic petrolatum）。p.3374
• Water-in-oil emulsion：oil 為 dispersion medium；常加 preservatives 延長保存。p.3374
• Oil-in-water emulsion：water >31%，水相最多可達 80%；most commonly chosen to deliver a dermatologic drug115-38。必含 preservatives（如 parabens，抑制黴菌）；含 humectant（draws moisture into the skin），如 glycerin、propylene glycol、PEG，防止乳霜乾掉102-22；油相可含 cetyl 或 stearyl alcohol。p.3374
• Water-soluble bases：PEG 400（liquid）、PEG 4000（solid）；不分解、不長黴 → 不需 preservatives；用於想要高表面濃度、低經皮吸收時，如 topical antifungals、topical antibiotics（e.g. mupirocin）。p.3374–3375
• Gels：快速釋放藥物且不受其水溶性影響；需要 preservatives；高濃度 alcohol 或 propylene glycol 易乾燥或刺痛；新配方可含 glycerin、dimethicone、hyaluronic acid，可減少部分刺激。Nonaqueous gels（如 glycerol base）可用於 5-aminolevulinic acid。p.3375
• Microsponges：tretinoin 包在 10–25 µm 多孔珠（methyl methacrylate、glycol dimethacrylate），放在 aqueous gel。p.3375
• Pastes：powder 須不溶於 ointment；比原 ointment 更硬；可局限 anthralin 等會染色或刺激的藥物。p.3375
• Solutions：aluminum acetate（Burow solution）為 aqueous solution 例；flexible collodion 加 castor oil 與 camphor，可輸送 10% salicylic acid。p.3375
• Lotions：顆粒聚集分離可致劑量不均，可能需要先搖勻；常是治療兒童最受歡迎的劑型；含 alcohol 者易（tend to）刺痛 eczematized 或 abraded skin。p.3375
• Shake lotions：加粉增加蒸發面積；乾後粉末可結塊變粗糙，再塗前應先清除殘留。p.3375
• Foams：加壓鋁罐，propellant 為 butane 或 propane；alcohol 在 30 seconds 內蒸發；alcohol 被認為是 penetration enhancer（經 intercellular route）；未增加 adverse events，順從性似乎較好，尤其 scalp。p.3375–3376
• Aerosols：用於 abraded 或 eczematized skin 時較不刺激；薄層、浪費少、未用部分不會被污染。Aerosol foams 常用於 betamethasone valerate、clobetasol propionate；同一類固醇做成 foam 與其他 vehicle 效價相當。缺點：昂貴、可能破壞生態。p.3376

9. Liposomes & Penetration Enhancers（微脂體與穿透促進劑）

• Liposomes：雙層膜包住水相核心；安全、外觀佳；至少部分製劑有輕微 occlusive 效果、改善角質層水合。早期證據多來自動物，人體標準化研究相對少。p.3376
• 沒有明確證據顯示 liposomes 能以完整結構通過皮膚屏障；但完整 liposomes 可沿毛幹穿透，可能適合送藥到 sebaceous glands 或 hair follicles。Rigid liposomes 比 flexible 更易進入毛囊（支持 geared pump 假說）。p.3376
• Chemical enhancers：機轉為皮膚水合及與脂質 polar head group 作用；常用 water、alcohols（主要 ethanol）、DMSO、decylmethylsulphoxide、azones（laurocapram）、urea（被認為因 keratolytic 並增加角質層含水量而促進穿透）；其他可能也有促進作用者：propylene glycol、surfactants、fatty acids、esters。p.3376
• Vesicular systems：liposomes（phospholipid）、niosomes（nonionic surfactant）、proliposomes、proniosomes（遇水分別轉為 liposomes、niosomes）。p.3376
• Physical enhancers：iontophoresis（小電流）、phono-／sonophoresis（超音波）、microneedles；microdermabrasion（通常 aluminum oxide 晶體加真空吸除）改變角質層結構。p.3376

10. Stabilizers & Thickening Agents（穩定劑與增稠劑）

• Stabilizers 是 nontherapeutic ingredients，包括 preservatives、antioxidants、chelating agents109-46。p.3377
• Preservatives 保護製劑免於微生物生長109-46；理想 preservative（低濃度廣效、不致敏、無味無色、穩定、便宜）並不存在。p.3377
• Parabens 是最常添加的 preservatives，對 molds、fungi、yeasts 有效，但 less effective against bacteria109-46。其他：halogenated phenols、benzoic acid、sodium benzoate、formaldehyde-releasing agents、以前用 thimerosal。p.3377
• Most commonly used preservatives may act as contact sensitizers109-46。p.3377
• Antioxidants 或 preservatives 防止藥物或 vehicle 因氧化而變質109-46：油脂中用 BHA、BHT；水相用 ascorbic acid、sulfites、sulfur-containing amino acids。p.3377
• Chelating agents（sodium EDTA、citric acid）在水相與重金屬錯合，與 antioxidants 協同作用。p.3377
• Thickening agents 增加黏稠度或懸浮成分：beeswax、carbomers；petrolatum 可加入 emulsion 增加黏度。同一成分可兼具治療作用與 vehicle 角色。p.3377

11. Local Side Effects（局部副作用）

• Vehicle 或有效成分都可造成局部毒性；local adverse effects are usually minor and reversible108-42。p.3377
• 主要局部副作用：irritation、allergenicity、atrophy、comedogenicity、telangiectases、pruritus、stinging、pain。停藥後仍可能出現刺激與傷害。p.3377
• 有效成分的療效常掩蓋劑型的毒性，例如外用類固醇中 preservative 引起的 allergic contact dermatitis 可被 glucocorticoid 本身掩蓋。p.3377
• Irritant contact dermatitis：較少取決於穿透、較多取決於藥物濃度；用較低濃度、較長時間常同樣有效（如 benzoyl peroxide 2%–5% 相對於 10%）。Imiquimod 等 immunomodulating agents 的效力可能依賴增強的 innate（inflammatory 或 irritant）免疫反應（尚未確證）。p.3377
• Subjective／sensory irritant contact dermatitis：病人可能有灼熱刺痛但無皮膚刺激徵象；在易感者（predisposed individuals）可能由 tacrolimus、sorbic acid、propylene glycol、benzoyl peroxide、hydroxy acids、mequinol、ethanol、lactic acid、azelaic acid、benzoic acid、tretinoin 引起。p.3377
• Allergic contact dermatitis：取決於局部穿透（需與免疫細胞接觸），故 contact allergenicity 與 percutaneous absorption 顯著相關。治療性例子：CTCL 外用 nitrogen mustard（malignant T cells 由 Th2 轉 Th1 cytokine，被認為導致 apoptosis）。p.3377
• Malignancies（罕見）：長期使用 nitrogen mustard 曾報告 keratoacanthomas、BCC、SCC、lentigo maligna、primary melanoma。p.3377
• 眼周使用外用類固醇被認為可能誘發 cataracts、升高 intraocular pressure。p.3378

12. Systemic Effects（全身副作用）

• 外用藥可致 end-organ toxicity（CNS、cardiac、renal 等）、teratogenicity、carcinogenicity、drug interactions；可來自藥物、代謝物或 vehicle 成分。p.3378
• 沒有 hepatic first-pass metabolism：例如 salicylic acid 口服相對無害，外用卻可能出現 CNS toxicity。Stratum corneum 作為 reservoir 可能儲存大量藥物，之後可能持續多天穩定釋放到全身。p.3378
• Percutaneous toxicity 直接與 percutaneous absorption 相關：濃度、vehicle、occlusion、部位與面積、頻率、療程、病變皮膚性質。p.3378
• 例：6% salicylic acid（Eucerin）治療 psoriasis 11 days 曾與 epistaxis、deafness 相關；相同濃度於 hydrophilic cream 封包 4 days 治療 dermatitis → 可能 hallucination。腎、肝病影響清除，增加毒性的可能。p.3378
• 嬰幼兒 surface area–volume ratio 大 → percutaneous toxicity 風險較高。急性發作（psoriasis、atopic dermatitis）可能需短期大面積治療，病人也可能自行加量，加上病變皮膚吸收很可能增加 → 全身毒性風險大增；廣泛 BSA 者許多醫師會主張系統治療（methotrexate、cyclosporine、biologics、UV）。p.3378
• Immunologic contact urticaria：罕見時外用藥可誘發 anaphylactic shock；例如 bacitracin ointment 用在病變或擦傷皮膚，在易感者（susceptible individuals）可引起 immediate-type（Type I）reaction，可能表現為由局部到全身搔癢，甚至 cardiopulmonary arrest。p.3378
• Topical calcineurin inhibitors：系統性 calcineurin inhibitors 與 lymphoma、NMSC 風險增加相關，但外用似乎尚未致癌；動物研究只有在血中濃度為人類外用後的 30 倍時才增加 lymphoma 風險；已報告 >50 例 lymphoma，可能只是巧合，仍需長期追蹤。p.3378
• Endocrine：外用類固醇罕見可致 HPA axis suppression、growth retardation、hyperglycemia、iatrogenic Cushing syndrome、femoral head osteonecrosis；大面積、長期 potent、occlusion、high-potency、兒童（surface–body mass ratio 大）需仔細監測。p.3378

13. Transdermal Drugs（經皮系統給藥）

• Transdermal delivery 以皮膚為系統治療的給藥途徑；FDA 自 1981 年起核准 patch（第一個是 scopolamine）。p.3378
• 優點：controlled release、zero-order kinetics 的穩定血中濃度、沒有 plasma peak、部分情況順從性較好；貼片留置 12 hours 到 1 week。p.3378–3379
• 結構：plastic backing、medication reservoir、rate-controlling membrane 或 polymer matrix、接觸皮膚的 adhesive（最常見 acrylates、silicones、polyisobutylenes）。p.3379
• 核准部位：thighs、buttocks、lower abdomen、upper arms、chest；貼其他部位可能使血中濃度不足或過高。副作用：local irritation、對 adhesive 或藥物的 allergic contact dermatitis。p.3379

14. McKee: Barrier Structure（McKee 補充：屏障構造）

• Cornified cell envelope 與 stratum corneum 限制皮膚水分流失。McKee p.1
• Cornified cell envelope 由 transglutaminases 催化形成 glutamyl-lysyl isodipeptide bonds 而高度不溶；loricrin 是主要成分（由 L granules 運送）；形成由細胞內 calcium 上升觸發。McKee p.8
• Lamellar bodies 分泌的 ceramides 酯化到 scaffold proteins 上。Lamellar granules（membrane-coating granules、Odland bodies）含 phospholipids、glycolipids、free sterols，與細胞膜融合把內容物釋到細胞間，polar lipids 再重塑為 neutral lipids，構成屏障。McKee p.9
• Filaggrin（由 profilaggrin 切出）與 keratin 約佔表皮質量 80–90%；FLG loss-of-function 突變可見於最多 10% 歐洲人口，是 ichthyosis vulgaris 的病因及 atopic dermatitis 的主要危險因子。McKee p.9
• Stratum corneum 主要的細胞間黏附結構是 corneodesmosomes（含 corneodesmosin）；其細胞外部分被 kallikrein-related peptidases 等完全分解後才脫屑。McKee p.10