Ch.130 Hereditary Disorders of Genome Instability and DNA Repair 基因體不穩定與 DNA 修復缺陷的遺傳疾病

1. Overview & Classification（總覽與分類）

• Genome instability 是一大群遺傳性疾病的共同特徵，這些疾病都有顯著的皮膚異常，且許多有 increased cancer risk（多數但非全部）；原因是 DNA 的 repair 及／或 maintenance 受損。p.2342
• Malignant transformation 需要在單一細胞累積數個特定基因的突變，因此 mutator phenotype 常被視為致癌的前提。同樣的基因若因後天突變受損，也可使個別細胞出現 genome instability。p.2342
• 這些疾病罕見（1 in 100,000 to 1 in 1,000,000），但 heterozygous carriers 較常見，可能占一般人口的 several percent；多數為 autosomal recessive，carriers 通常無臨床症狀，流行病學研究提示 carriers 可能也有較高的腫瘤風險。p.2342
• Spontaneous genome instability（primary blood 或 skin cells 的 chromosome breakage 增加）見於 Bloom syndrome（BS）、ataxia telangiectasia（AT）、Fanconi anemia（FA）；XP 細胞則是接觸 UV 或 benzo[a]pyrene（cigarette smoke 內）等 DNA-damaging agents 之後才出現 genome instability。p.2342
• Nucleotide excision repair（NER）處理 bulky DNA lesions（包括 UV-induced DNA photoproducts），在 XP、Cockayne syndrome（CS）、trichothiodystrophy（TTD）受損103-20；這三種病的細胞 cell death 與 mutagenesis 增加，但原文寫 only XP patients have an increased cancer risk，原因不明。p.2342
• XP、CS、TTD 部分致病基因的蛋白除了 DNA repair，也參與 transcription 與 cellular DNA damage responses，所以影響同一基因不同功能的突變似乎（appear to）參與一些與 DNA repair 無直接關聯的表型，並構成三者之間數種 overlap syndromes（Table 130-3）；TTD 的 multisystem 異常可能是 NER pathway proteins 的 transcription 功能失效所致。p.2342

Table 130-1：臨床特徵（Disorders of Genome Instability With Defective DNA Repair）

Table 130-1，p.2343（已對照原頁圖片）。MTS 列的 “upper urethral tract” 照原文，疑似印刷用字，未改動。

Table 130-1：Other Disorders of Genome Instability

Table 130-1，p.2343–2344（已對照原頁圖片）。本章正文只詳述 XP、CS（含 XP/CS）、TTD、BS、WS、RTS、FA、DC；AT、ATLD、NBS、Seckel 在本章主要出現在表格與 BASC 段落（AT 另在 p.2342、p.2362 僅提及名稱，Seckel 另在 p.2357 鑑別診斷僅提及名稱）；MTS 見 Table 130-1、130-2 與 p.2344 內文。

2. DNA Repair Pathways & Genes（修復途徑與基因）

細胞有不同的 DNA repair pathways 修復不同類型的 DNA damage。下表是 Table 130-2（Mechanisms）：

Table 130-2，p.2345（已對照原頁圖片）。ATLD 列的基因照原文寫 LIG4，此列與一般認知的 ATLD 基因不同，疑似原書誤植，未改動。

• 臨床表型與基因的關係複雜：不同 DNA repair genes 的突變可有相同臨床表型；同一基因的不同突變也可有不同臨床表型。例如 XPD（ERCC2）突變可見於 XP、XP with neurologic abnormalities、XP–CS complex、XP–TTD、COFS（cerebro-oculo-facio-skeletal）syndrome 或 CS–TTD。p.2344
• XP variant：臨床上與 XP 難以區分，但屬於 DNA damage tolerance 疾病，突變在 DNA polymerase eta（POLH, pol η）；正常細胞在 replication 時可繞過 DNA damage（translesional DNA synthesis），XP-variant 細胞在這個過程有缺陷。p.2344
• DNA mismatch repair pathway 缺陷造成 hereditary nonpolyposis colon cancer（Lynch syndrome）及其 subform Muir-Torre syndrome（MTS）103-20 110-14，MTS 的皮膚特徵包括 sebaceous gland tumors。p.2344
• Helicases 負責 unwind DNA，用於 transcription、replication、repair 等。NER 中有兩個基因是 helicase，同時屬於 basal transcription factor TFIIH：XPB（ERCC3）產物往 3′ to 5′ 方向 unwind，XPD（ERCC2）產物往相反方向。p.2344
• RecQ family：人類 5 個成員中有 3 個在不同疾病中突變：BLM（BS）、WRN（WS）、RECQL4（RTS）。p.2344
• Telomere（TTAGGG）n repeats 對維持 chromosomal integrity 重要；accelerated telomere shortening 是 dyskeratosis congenita 的 hallmark，約一半 DC 患者在 1 of 6 個 telomere maintenance genes 有突變。p.2344、p.2346
• BASC（BRCA1-associated genome surveillance complex）以 BRCA1 為中心，含 ATM、ATR、MRE11-RAD50-NBS1 complex、BRCA1、BLM、FANCD2、MLH1；其中任一缺陷都可能造成 genome instability disorders，包括 AT、Seckel syndrome、NBS、hereditary breast cancer、BS、FA、hereditary colon cancer。p.2346

Table 130-3：Clinical disorders 與 molecular defects

Table 130-3，p.2346（已對照原頁圖片）。Fig. 130-1：共 10 個 clinical disorders 與 14 個 molecular defects；基因對應 XP-A = XPA、XP-B = ERCC3、XP-C = XPC、XP-D = ERCC2、XP-E = DDB2、XP-F = ERCC4、XP-G = ERCC5、XP variant = POLH、CS-A = ERCC8、CS-B = ERCC6、TTD-A = GTF2H5、TTDN1 = C7orf11、TFIIE = GTF2E2；RNF113A 突變曾見於 1 個 X-linked TTD 家族。

3. Xeroderma Pigmentosum：Epidemiology & Clinical Features（流行病學與臨床表現）

History & epidemiology

• XP 最早由 Moriz Kaposi 在 Vienna 於 1870 年與岳父 Ferdinand Hebra 合著的教科書中描述；原名 xeroderma（parchment skin），後加 pigmentosum 指大量 freckle-like pigmentation。p.2347
• 1968 年 Cleaver 報告培養的 XP 細胞對 UV 的 hypersensitivity 是 defective DNA repair 所致；多數 XP 細胞對 X-rays 反應正常。p.2347
• XP 許多嚴重表現（如 cancer、corneal scarring 導致失明）是 genetic risk 與 environmental exposure 交互作用的結果；避免 UV 的患者發生 skin cancer 與失明的機率大幅降低或消除。p.2347
• 全球各種族都有；Europe 與 United States 頻率約 1 in 1 million，Japan 估計 1 in 22,000；近親婚姻盛行地區（如 Middle East）相對較常見；founder mutations 曾報告於 Japan、India、Tunisia、North Africa、Israel、Spain、Brazil。p.2347
• Autosomal recessive；雙親皆為 asymptomatic carriers（obligate heterozygotes），子女有 1 in 4 機率得病。p.2347、p.2351
• McKee 寫 incidence 約 1 : 250 000、兩性相等、parental consanguinity 頻率高，與 Fitzpatrick 的 1 in 1 million 數字不同。McKee p.1223

Cutaneous findings（皮膚）

• 約 50% 患者有 minimal sun exposure 即 acute burning 的病史，另 50% 正常曬黑、不過度曬傷。p.2347
• 所有患者都出現大量 freckle-like hyperpigmented macules（lentigines），主要在曝曬部位；皮膚症狀發病年齡 median 介於 1 and 2 years，AT-A-GLANCE 寫多數患者在 2 歲前出現雀斑。p.2347
• 通常不累及防曬處如 buttocks；但部分（some）嚴重曝曬的患者腋下可能有色素異常。持續曝曬使皮膚乾燥、parchment-like 並色素增加；actinic keratosis 很早出現；XP 兒童曝曬部位皮膚的外觀類似長年極度曝曬的 farmers 與 sailors。p.2347
• McKee：患者 minimal erythema dose of UV light 降低、maximum reaction time 延遲；組織學為 actinic damage、hyperkeratosis with epidermal atrophy、pigmentary incontinence、telangiectasia、actinic keratoses 與各種腫瘤，older patients 可見 solar elastosis。McKee p.1224–1225

Cancer（腫瘤）

• <20 歲的 XP 患者發生 cutaneous BCC、SCC 或 melanoma 的風險增加 >10,000-fold；nonmelanoma skin cancer 發病年齡 median 為 8 years。p.2347
• 與一般人口比，first nonmelanoma skin cancer 發病年齡提早 >50 years、first melanoma 提早 >30 years，顯示 DNA repair 對一般人皮膚癌的保護。p.2347
• Fig. 130-4：NMSC 的 XP median 9 yr、一般人口 median 67 yr（差 58 yr）；melanoma 的 XP median 22 yr、一般人口 55 yr（差 33 yr）。p.2349
• Internal cancers：oral cavity neoplasms 不少，尤其是舌尖 SCC（presumed sun-exposed location）；少數患者報告 brain（sarcoma、medulloblastoma）、CNS（spinal cord astrocytoma）、lung、uterine、breast、pancreatic、gastric、renal、testicular tumors 與 leukemia；整體而言這些報告提示（suggest）internal neoplasms 約增加 10- to 20-fold。p.2350
• McKee：皮膚腫瘤發生率比一般人口高 1000-fold，median 發病年齡 8 years，好發 face、neck、head，也可有 basisquamous carcinoma、keratoacanthoma，較少見（less frequently）的有 atypical fibroxanthoma、cutaneous angiosarcoma；DNA repair capacity 較低者腫瘤更多更早。McKee p.1224

Ocular findings（眼）

• 眼部異常幾乎和皮膚異常一樣常見；posterior portion（retina）被 anterior portion（lids、cornea、conjunctiva）遮擋 UV，臨床發現局限於這些 anterior、UV-exposed structures。p.2347
• 常有 photophobia，並可能伴隨明顯 conjunctival injection；Schirmer testing 常顯示 tearing 減少而 dry eyes；持續 UV 可能造成 severe keratitis → corneal opacification 與 vascularization。p.2347–2349
• 眼瞼色素增加與 lash loss；lid skin atrophy 造成 ectropion、entropion，嚴重者眼瞼完全喪失；可有 benign conjunctival inflammatory masses 或眼瞼 papillomas；眼睛 UV-exposed 部位的 epithelioma、SCC、melanoma 常見；black patients 的眼部表現可能較嚴重。p.2349

Neurologic（神經）

• 約 25% 患者有 neurologic abnormalities（AT-A-GLANCE：progressive hearing loss 與 cognitive impairment）；可在 infancy 早期出現，部分患者延到 second decade。p.2347、p.2349
• 輕者如 isolated hyporeflexia；重者有 progressive mental retardation、sensorineural deafness（先從 high-frequency hearing loss 開始）、spasticity 或 seizures。p.2349
• De Sanctis-Cacchione syndrome：classic XP 的皮膚與眼部表現，加上 microcephaly、progressive mental deterioration、low intelligence、hyporeflexia 或 areflexia、choreoathetosis、ataxia、spasticity、Achilles tendon shortening 導致 quadriparesis、dwarfism、immature sexual development；完整 DSC 只在很少患者被確認，但許多 XP 患者有其中一項或多項神經特徵。p.2349
• 臨床篩檢：deep-tendon reflex testing 與 routine audiometry 通常可作為 XP 神經異常的 screen；早期神經異常時 brain MRI 或 CT 可能顯示 enlarged ventricles。p.2349
• Neuropathology：有神經症狀的患者 autopsy 主要是 neurons 喪失（或缺如），尤其 cerebrum 與 cerebellum；這些患者有 primary axonal degeneration 的證據。McKee 寫有神經侵犯者病變非特異性：Betz cells 與 Purkinje cells 喪失，basal ganglia 與 cerebellum nuclei 的 neurons 減少，沒有 associated gliosis。p.2349McKee p.1225

4. XP：Etiology, Complementation Groups & Genetics（病因與互補群）

• XP 患者與其培養細胞都對 UV hypersensitive；皮膚與眼部異常局限於 UV-exposed areas，通常不累及 axillae、buttocks、retina 等 UV 遮蔽處。Patients with XP are hypersensitive to UV radiation, as are their cultured cells102-16 105-10。p.2350
• Black patients with XP 的 skin cancer 頻率也增加，提示（suggests）功能正常的 DNA repair system 比黑皮膚的天然色素提供更好的保護。p.2350
• XP 的 DNA repair defects 有 genetic heterogeneity：將不同患者的培養 fibroblasts 融合，定義 complementation groups；共 7 個 DNA excision repair-deficient groups（XP-A 到 XP-G）。p.2350
• 另有臨床 XP 但 NER 正常的病人稱為 XP variants（見下）。XP 的一個臨床表型可與數個基因缺陷有關，一個基因的突變也可有數種臨床表型。p.2350
• McKee：XP 並非單一疾病；至少 7 個 complementation groups（A 到 G）加一個 excision-proficient variant；groups H 與 I 後來重新分入 groups D 與 C。多數 groups 與 NER 初始 incision 階段的 enzyme deficiency 有關。McKee p.1223–1224

p.2350–2351。p.2350 內文列出 DDB2、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、XPA、XPC 共 8 個基因名稱對應 7 個 groups，照原文（Fig. 130-1 另將 ERCC1 單獨畫出）。

• Cells from XP-variant：對 UV-induced inhibition of cell growth 的敏感度只稍增，並被 caffeine 加強。p.2350
• McKee：XP-A 約占 25% 病例（XPA，9q34.1，zinc finger protein，參與 photoproduct recognition）；XPB（ERCC3）與 XPD（ERCC2）屬 DNA helicase；XPC 編碼 DNA-binding protein，對 non-transcribed regions 的修復很重要；DDB2（XPE）突變通常表型較輕；ERCC4（XPF）罕見、日本最常見；XPG 罕見且病人嚴重；80%–90% XP 患者有 defective excision repair，其餘 10–20% 無 excision repair defect、缺陷在 daughter strand repair，excision-proficient XP variant 由 POLH 突變造成。McKee p.1224
• McKee：XP 患者皮膚腫瘤可見 activated oncogenes（NRAS、HRAS、MYC 等）；NER 缺陷未必完整解釋所有病例，並非所有嚴重 NER 缺陷者都會發生皮膚癌。McKee p.1224

5. XP：Diagnosis, Differential Diagnosis & Prognosis（診斷、鑑別與預後）

Laboratory testing（實驗室診斷）

• Cellular hypersensitivity：培養的 XP 細胞在沒有 damaging agents 時通常（generally）正常生長，UV 暴露後 population growth rate 或 single-cell colony-forming ability 的下降比正常細胞更明顯；各患者 fibroblasts 的 post-UV colony-forming ability 範圍很廣。p.2351
• Host cell reactivation assays：XP fibroblasts 修復某些（some）受 UV 損傷的 viruses 或 plasmids 至功能狀態的能力不足，測過的每一型 XP 都有異常。p.2351
• UV-irradiated XP fibroblasts 比正常 fibroblasts hypermutable；這被認為是 sunlight-induced somatic mutations 增加、導致癌症的基礎。p.2351
• Chromosome：XP 細胞通常 karyotype 正常，沒有過多 chromosome breakage 或增加的 sister chromatid exchanges（如 BS 所見）；但 UV 暴露後 chromosome breakage 與 SCE 異常大幅增加，程度因人而異。p.2351–2352
• DNA repair testing：活的培養細胞在 UV 暴露後核苷酸併入 DNA（unscheduled DNA synthesis）在 XP complementation groups A 到 G 降低；XP-variant 的 unscheduled DNA synthesis 正常。McKee 的方法是 UV 照射 fibroblasts 後以 tritiated thymidine 併入量做 autoradiography，XP 患者併入較少。p.2352McKee p.1223
• Drug and chemical hypersensitivity：XP 細胞對 psoralens、chlorpromazine、cisplatin、carmustine、benzo[a]pyrene derivatives 等也有 hypersensitive responses。p.2352
• DNA sequence analysis 可由 CLIA-certified laboratories 做；在已有 XP 患者的家族中，曾有報告以 cultured amniotic fluid cells 的 UV-induced unscheduled DNA synthesis，或早期取得的 trophoblast cells 做 DNA diagnosis 進行 prenatal diagnosis。p.2352–2353
• 診斷依靠辨識特徵性臨床表現，再以 UV cellular hypersensitivity 與 defective DNA repair 的實驗室檢查確認。p.2353

UV spectrum（作用光譜）

• XP 患者的細胞對陽光中的 UVA 與 UVB，以及部分人造光源中的 UVC 都 hypersensitive102-16 105-10。p.2353
• 許多 XP（pyrimidine dimer 型 DNA lesions 修復缺陷）患者有 acute photosensitivity，UVB minimal erythema dose 降低102-16 105-10；erythema 的 action spectrum 與直接由 UV 形成的 pyrimidine dimer 型 DNA lesions 的 action spectrum 非常相似，所以 sunburning 的 chromophore 被認為是 DNA。p.272（ch17）
• McKee：XP 是無法透過 NER 修復 UV 造成的 DNA damage；UV（wavelength 280–320 nm）的效應之一是誘發相鄰 pyrimidines（例如 thymine）之間可能致突變的 dimers102-16 105-10；dimers 持續存在會阻斷 mRNA transcription 並抑制 DNA replication forks。McKee p.1223
• McKee：XP 患者 UV 的 minimal erythema dose 降低102-16 105-10。McKee p.1224

本章 p.2353 寫 XP 細胞對 UVA、UVB、UVC 都 hypersensitive；「許多 XP 患者 UVB minimal erythema dose 降低」見 ch17 p.272，「UV 280–320 nm」見 McKee p.1223。

Differential diagnosis（鑑別診斷）

p.2353

Clinical course & prognosis（病程與預後）

• 最常見死因：skin cancer、neurologic degeneration、internal cancer。p.2347、p.2353
• 有 neurodegeneration 的 XP 患者死亡年齡 median 29 years，無 neurodegeneration 者 37 years。p.2347、p.2353
• 少數家族中，早期診斷並嚴格防曬的患者，皮膚癌較少、壽命較長（相較於未嚴格防曬的 affected siblings）。p.2353

6. XP：Management（處置）

• 處置原則：early diagnosis、lifelong protection from UV radiation exposure、early detection and treatment of neoplasms。p.2353

Sun protection（防曬）

• 患者要保護全身表面：protective clothing、UV-absorbing glasses、long hair styles；生活方式盡量減少 UV 暴露；每天使用高 SPF 防曬（minimum SPF 30）。p.2353
• Because the cells of individuals with XP are hypersensitive to UVA（found in sunlight）, UVB（found in sunlight）, and UVC（found in some artificial light sources）102-16 105-10，建議用 light meter 測量家中、學校、工作環境的 UV，可偵測 halogen lamps 等高 UV 來源並排除；但沒有「perfectly safe UV exposure」的標準。p.2353
• 由受過訓練的家人經常檢查皮膚；全身彩色照片（含近照與尺規）常（often）非常有助於偵測新的或變化的病灶；醫師約每 3 to 6 months 檢查一次（依皮膚病嚴重度）。p.2353
• XP 細胞對 benzo[a]pyrene（cigarette smoke）等環境 mutagens 也 hypersensitive；有 1 位吸菸 >10 年的患者 37 歲死於 bronchogenic carcinoma，另一位吸菸者 48 歲發生 lung cancer；建議 XP 患者不要吸菸，父母也要避免孩子接觸 secondhand smoke。p.2353–2354

Premalignant lesions & skin cancer（癌前病灶與皮膚癌）

• Actinic keratoses：可用 liquid nitrogen 冷凍、topical 5-fluorouracil 或 imiquimod；較大範圍曾以 therapeutic dermatome shaving 或 dermabrasion 治療，移除較受損的表層表皮，讓較深、相對受 UV 遮蔽的 follicles 與 glands 的細胞重新 repopulate。p.2353
• Photodynamic therapy（ALA + blue light）對一般多發 AK 患者有效，但 XP 患者沒有安全性與療效資料；因 XP 細胞對 PDT 或其他 light/laser-based therapy 的異常反應不能排除，建議謹慎。p.2353
• 皮膚腫瘤的治療與非 XP 患者相同（electrodesiccation and curettage、surgical excision、Mohs micrographic surgery），但要考慮腫瘤周圍 actinic damage 範圍與 tissue conservation（未來腫瘤風險很高）；XP 皮膚 atrophic and taut（一般 actinically damaged 皮膚是 laxity 與 wrinkling），使縫合困難；應盡量減少移除未受損皮膚；極嚴重者曾切除大片臉部皮膚並以未受累皮膚移植。p.2354
• 多數 XP 患者對 therapeutic X-rays 沒有異常敏感，曾對 inoperable neoplasms（spinal cord astrocytoma、frontal lobe astrocytoma、orbit 的 recurrent SCC）給予完整劑量放療，反應正常。p.2354

Medications（藥物）

• Controlled study 中，oral isotretinoin 可有效預防多發 skin cancers 患者的新腫瘤107-27；因毒性（hepatic、hyperlipidemic、teratogenic、calcification of ligaments and tendons、premature closure of the epiphyses），僅保留給正在發生大量新 skin cancers 的 XP 患者；有效劑量因人而異，有些患者對低至 0.5 mg/kg/day 的劑量可能（may）就有反應。p.2354
• Topical liposome 製劑的細菌 DNA repair enzyme denV T4 endonuclease：一項研究報告可降低 XP 患者新 actinic keratoses 與 BCC 的頻率；截至 2018 年 FDA 未核准。p.2354
• Intralesional interferon-α：1 位 XP 患者多個 melanoma in situ，只有注射的病灶局部清除。Imiquimod：數例 case reports 有反應，皆無長期追蹤。p.2354
• Oral vismodegib（hedgehog pathway inhibitor）：FDA 核准用於 metastatic BCC、surgery 後復發的 locally advanced BCC，及不適合 surgery 或 radiation 的 BCC；沒有 XP 的療效研究；為 teratogen（embryo-fetal death、midline defects、missing digits），男女皆需有效避孕；擔心 mixed BCC/SCC histology 的腫瘤使用後可能（might）BCC 成分縮小而 SCC 成分增生。p.2354
• Vitamin D：過去成年、活躍且有 skin cancers 的 XP 患者從飲食得到足夠 vitamin D，active form（1,25-dihydroxy vitamin D）血中濃度正常；但很早就避光的兒童曾有低 25-hydroxy vitamin D，1 位孩子易骨折；血中濃度低者建議 oral vitamin D supplementation。p.2354

本章 isotretinoin 見於 XP 段（p.2354）；MTS 部分未提 isotretinoin。

Eyes, hearing, heterozygotes（眼、聽力、帶因者）

• 眼睛：戴有 side shields 的 UV-absorbing glasses；methylcellulose eye drops 保持角膜濕潤；corneal transplantation 曾使 severe keratitis 造成 corneal opacity 的患者恢復視力，但部分因 neovascularization 發生 graft rejection；眼瞼、conjunctiva、cornea 的腫瘤通常手術治療。p.2354
• 聽力：sensorineural hearing loss 合併學習困難者，hearing aids 可以（can）很有幫助。p.2354
• XP heterozygotes（父母及部分親屬）是 gene carriers 但臨床正常；有限的（limited）流行病學證據顯示他們發生 skin cancer 的風險增加；多數細胞功能或 DNA repair 檢查在 heterozygotes 細胞呈正常反應。p.2354

7. Cockayne Syndrome & XP–CS Complex（柯凱因症候群與 XP–CS 複合）

Definition & epidemiology

• 1936 年 E. A. Cockayne 描述：cachectic dwarfism、deafness、pigmentary retinal degeneration（retina 呈 “salt-and-pepper” 外觀）。p.2355
• CS 是非常罕見的 autosomal recessive degenerative disease，有皮膚、眼、神經與 somatic 異常。Incidence 估計 West European native population 1.8 per million，整體 2.7 per million live births。p.2355
• McKee：male predominance（4 : 1），多數報告病例為 British ancestry；與 premature aging 相關的 multisystem disease，影響 skin、teeth、eyes、skeleton、CNS。McKee p.272

Clinical features

• 皮膚：有 photosensitivity，但沒有 XP 那種過多的 pigmentary abnormalities；皮下脂肪明顯喪失，呈 “wizened” 外觀，典型 deep-set eyes 與 prominent ears。p.2355
• 14 位歐洲 CS 與 2 位 COFS 患者（1 到 28 歲）的皮膚檢查：75% 有 photosensitivity（短暫曝曬即 sunburn）；6 位在曝曬處有 pigmented macules 但都沒有 skin neoplasms；12 位有 cyanotic acral edema、8 位 nail dystrophy、7 位 hair abnormalities。p.2355
• CS 與 neoplasia 增加無關（not associated with an increased incidence of neoplasia）。p.2355
• 眼：microphthalmia，隨時間因 orbital fat 喪失而眼睛凹陷；progressive pigmentary retinal degeneration 與 optic atrophy，終致失明；其他有 photophobia、early cataract、tearing 減少導致 conjunctivitis、corneal infection 與 scarring；瞳孔通常小、iris atrophy、對光反應差；electroretinogram 常異常。p.2355
• 神經：出生體重與早期發育通常正常；除 deafness 外有 peripheral neuropathy、normal pressure hydrocephalus、microcephaly、segmental myelin loss（“tigroid leukodystrophy”）。p.2355
• 分型：發病通常在第二年、神經退化緩慢進展（CS Type I）；severe infantile form（CS Type II）；較輕、晚發的 CS Type III。COFS syndrome（microcephaly、severe mental retardation）與 CAMFAK syndrome（congenital cataracts、microcephaly、failure to thrive、kyphoscoliosis）有類似特徵。有人提出（has been proposed）嚴重度為連續譜：最嚴重 COFS，其次 CS Type II、CS Type I、CS Type III；最輕為 UVSS（photosensitivity 而無 CS 的系統性特徵）。p.2355
• McKee：出生時似乎（appear）正常，通常第二年出現 photosensitivity 與 malar 區 “butterfly” rash，加上 prognathism、sunken eyes、皮下脂肪喪失、nasal atrophy（“beaked” nose），呈 progeria-like 或 bird-headed 外觀；眼底 “salt and pepper” pigmentation；患者通常有 progressive sensorineural deafness；感染增加，通常在第三個十年內死亡。McKee p.272

Etiology & pathogenesis

• Autosomal recessive；約 two-thirds 患者是 CSB（ERCC6）突變，約 one-third 是 CSA（ERCC8）突變；兩者臨床特徵相似。這些基因屬 NER pathway，在 transcription coupled DNA repair 有主要角色。p.2355
• 有 1 位 COFS 患者是 CSB 缺陷、另 1 位是 XPD 缺陷。p.2355
• 雙親為 obligate heterozygotes，子女有 1 in 4 機率得病。p.2355
• McKee：CSA 編碼 WD（Trp-Asp）蛋白，與 TFIIH 的 p44 subunit 等交互作用；CSB 屬 yeast SNF2/SW12 protein family；不同於 CSA，CSB 沒有 helicase activity；specific defect 在 transcriptionally active genes 突變的修復，而非一般 excision/repair；cell fusion studies 可辨識 5 個 complementation groups：CSA、CSB、XPB、XPD、XPG，其中 XPB、XPD、XPG 與 CSA、CSB 的差別是 skin cancer 發生率增加。McKee p.272

Diagnosis

• Diagnostic criteria（已被提出，have been proposed）：mandatory major criteria 為 developmental delay、progressive growth failure、progressive microcephaly；minor criteria（3 out of 5）：cutaneous photosensitivity、pigmentary retinopathy 及／或 cataracts、progressive sensorineural hearing loss、tooth enamel hypoplasia、enophthalmia（abnormally sunken eyes）。Brain imaging criteria：white matter hypomyelination、cerebellar atrophy 或 hypoplasia、bilateral calcifications of the putamen。p.2355–2356
• COFS syndrome：autosomal recessive，microcephaly、cataracts、microphthalmia、arthrogryposis。p.2356
• 檢查：常見 sensorineural deafness、neuropathic EMG、slow motor nerve conduction velocity；EEG 可能異常；X-ray 可能顯示 thickened skull 與 microcephaly；CT 可能有助於偵測 normal-pressure hydrocephalus 與顯示 basal ganglia 等處 calcification（Fig. 130-7）；brain MRI 顯示 cerebrum 與 cerebellum atrophy 及 dysmyelination；bone age 通常正常；身高體重通常遠低於 third percentile。p.2356
• Cellular hypersensitivity：CS 的 fibroblasts 或 lymphocytes 對 UV-induced inhibition of growth 與 colony-forming ability hypersensitive；host cell reactivation 降低，但程度通常比 XP 輕。Prenatal diagnosis：曾以 post-UV RNA synthesis 恢復延遲與 UV 殺細胞增加進行；目前對已有患病孩子且已知致病突變的家族，較常用分子鑑定。p.2356
• McKee 病理：malar rash 活檢為 epidermal atrophy 合併 basal cell hydropic degeneration，淺層真皮有 chronic inflammatory cell infiltrate；腦部有 white matter 喪失、cerebellar cortical atrophy、hydrocephalus 與廣泛 calcification，組織學為 demyelination 與 gliosis；kidney 可見 global sclerosis（type IV collagen 沉積）。McKee p.272

Differential diagnosis（鑑別診斷）

• Growth failure：可見於許多 chromosomal、endocrine、GI 疾病；brain calcifications 也見於 congenital infections（rubella、toxoplasmosis）或 calcium 與 phosphate metabolism 異常。p.2356–2357
• Cutaneous photosensitivity 也見於 premature aging syndromes，包括 XP（早發 freckle-like pigmentation 與 skin cancer）、BS、progeria、WS、RTS；retinal pigmentary abnormalities 與 growth failure 可見於 mitochondrial dystrophies。p.2357
• profound growth failure 且有特徵性外觀的疾病：Cornelia de Lange、Dubowitz、Hallermann-Streiff、Russell-Silver、Seckel syndrome。Warburg MICRO syndrome 有 microcephaly、microcornea、congenital cataract、mental retardation、optic atrophy、hypogenitalism，但沒有 rapidly progressive neurodegeneration 或 defective DNA repair。p.2357

Prognosis & management

• CoSyNH study（102 位患者、81 個家族）：平均年齡 11.5 歲（3 個月到 19 歲）；28 位死亡，median 死亡年齡 8.4 years（17 個月到 30 歲）。3 歲前出現 cataracts 是最重要的單一預後因子，與存活縮短、聽力喪失較早、contractures 較早出現有統計顯著關聯。p.2357
• 建議處置：molecular testing（CSA [ERCC8]、CSB [ERCC6]；若正常且有 XP–CS complex 特徵再測 XPG、XPD 或 XPB）；multidisciplinary care；annual surveillance（cataracts、retinal evaluation、hearing assessment、blood pressure）；laboratory testing（liver function tests、blood glucose）；可能需要 nasogastric tube 或 percutaneous gastrostomy 補充營養。p.2357
• Metronidazole：用於 GI 異常時，8 位 CS 患者發生 acute liver failure（3 位在治療 11 天內死亡）；作者認為 CS 患者 contraindicated。p.2357

XP–CS complex

• 約 12 位 CS 患者除 CS 外還有 XP 的臨床特徵：曝曬處 freckle-like pigmentation 與 cutaneous neoplasms；細胞 DNA excision repair 降低（XP 特徵）。p.2357
• 與有神經異常的 XP 患者的區別：XP–CS 有 pigmentary retinal degeneration、basal ganglia calcification、normal-pressure hydrocephalus、hyperreflexia。突變見於 XPG、XPD、XPB 三個 XP 基因。p.2357

8. Trichothiodystrophy（TTD，毛髮硫營養不良）

Definition & history

• TTD 是罕見遺傳疾病，特徵為 sulfur-deficient brittle hair，並有廣泛臨床異常，可能包括 photosensitivity、ichthyosis、intellectual impairment、short stature、microcephaly、特徵性臉部（protruding ears、micrognathia）、recurrent infections、bilateral congenital cataracts、dystrophic nails 等。p.2357
• 通常 autosomal recessive，1 個家族為 X-linked（RNF113A）。TTD 包含曾被描述為 Tay syndrome、Amish brittle hair syndrome、Sabinas brittle hair syndrome、Pollitt syndrome 的患者。p.2357、p.2360
• TTD 與 XP 部分致病基因相同但突變不同：XP 的功能缺陷是 abnormal DNA repair，TTD 的異常被認為與 transcription 有關。p.2357
• 歷史：Pollitt（1968）報告一對兄妹有 mental and physical growth retardation、trichorrhexis nodosa，頭髮 cystine 含量低；Tay（1971）描述一個 Chinese family 的 3 位孩子；Brown（1970）描述頭髮 alternating pattern，Baden 等研究 Amish kindred，在 polarizing microscopy 下見明暗交替的帶；Price 提出 trichothiodystrophy（tricho：hair；thio：sulfur；dys：faulty；trophe：nourishment）。p.2358–2359
• Epidemiology：截至 2005 年的回顧只找到 112 例；原文認為 TTD 可能（probably）遠比此常見，因未被辨識而被低估。p.2359

Cutaneous findings（皮膚與毛髮）

• 新生兒 TTD 常有 generalized redness 或 mild collodion appearance，通常數週內消退105-50；之後可進展為 ichthyosis（常較輕，累及 trunk 與 scalp）。p.2359
• 多數患者頭髮 short、broken（有些不需剪髮）；發燒生病後，許多（many）患者會有一次掉髮。p.2359
• 在 polarizing light microscopy 下 TTD hair shafts 有特徵性明暗交替 banding，呈 “tiger tail” 外觀；hair shaft 還有 undulating surface、trichoschisis（頭髮乾淨的橫斷）、trichorrhexis nodosa-like defects 與 ribboning。p.2359
• Hair shafts 脆是因 high-sulfur matrix proteins 減少；胺基酸分析顯示 cysteine 與 cystine 降低，並伴隨頭髮內 strong 對 weak disulfide bonds 比例降低。p.2359
• 約 50% 患者有 clinical photosensitivity（輕微到嚴重）；但與典型 XP 不同，TTD 患者不發生 poikilodermatous changes，也不發生 skin cancer。指甲 brittle，可有 onychoschizia、koilonychia 或其他 dystrophy。p.2359
• 罕見 overlap syndrome：TTD 與 XP 特徵都淡化，可能頭髮較長、只有部分 hair shafts 有 TTD 特徵，並有 XP 提示的色素與皮膚癌。p.2359

Table 130-4：112 位 TTD 患者最常見表現

Table 130-4，p.2359（已對照原頁圖片）。原表註：數字可能被人為低估，因為 case reports 不一定報告正常或異常。內文 photosensitivity 寫 approximately 50%（p.2359），表中為 47 位（42%），照原文並列。

Noncutaneous findings（非皮膚）

• TTD 兒童通常個性快樂、友善、愛互動，但生長與發育異常範圍廣；嚴重度從只有毛髮與輕度發育遲緩，到嚴重 multisystem 異常且童年死亡率高。p.2359
• 典型異常：dysmorphic（short stature、micrognathia、microcephaly）、neurologic（developmental delay、intellectual impairment）、ophthalmologic（congenital cataracts、nystagmus）、recurrent infections、musculoskeletal（axial skeleton osteosclerosis 合併 peripheral osteopenia、delayed bone age、contractures）、dental。p.2359
• 紅血球 mean corpuscular volume 降低且 hemoglobin A2 升高，類似 β-thalassemia trait。發育遲緩可與 brain dysmyelination 有關，類似 CS，但沒有 CS 的 retinal changes 或 brain calcifications。p.2359–2360
• Table 130-5（1 位患者 TTD421BE）：hair（tiger tail banding、brittle、sparse）、nail（brittle、koilonychias、soft）、skin（ichthyosis、photosensitivity、hypohidrosis）、oral（high-arched palate、abnormal teeth、frequent caries）、neonatal skin abnormalities: collodion membrane; erythroderma105-50、neurologic（abnormal MRI：diffuse dysmyelination）、personality（sociable/engaging/cheerful）、hematologic/immunologic（recurrent infections、neutropenia、elevated hemoglobin A2、low serum IgM）、母親妊娠異常（pregnancy-induced hypertension、elevated maternal α-fetoprotein、premature birth、IUGR 等）。p.2359

Etiology & pathogenesis

• 多數 TTD 患者缺陷在 XPD（ERCC2）；少數在 XPB（ERCC3）或 TTDA（GTF2H5），這些都是 TFIIH（同時調控 DNA repair 與 transcription 的 transcription factor）的成分；GTF2E2（編碼 general transcription factor IIE）突變近期被證實造成 TTD，支持 TTD 由 impaired transcription 造成；部分患者有 TTDN1 突變；X-linked 型與 RNF113A 有關，TTDN1 與 RNF113A 的分子功能尚不明。p.2360
• 原文寫一般認為（It is believed）影響 NER 基因 repair function 的突變與 XP 特徵有關；影響 transcription-related function 的突變導致 TTD 特徵；兩種功能都受損者可有兼具兩病特徵的 overlap syndromes；同一 XPD 的不同突變可造成廣泛臨床表型。p.2360
• McKee：photosensitive TTD 有 NER 缺陷，NER pathway 涉及至少 28 個基因；TTD 由 XPB、XPD、TTD-A 突變造成；TTD 患者沒有 XP 那樣增加的癌症易感性；about half 患者可證實 UV 損傷 DNA 的 excision repair 異常。McKee p.1112
• McKee：photosensitive group 有 TFIIH subunits 的 DNA-repair anomalies，non-photosensitive group 沒有 DNA-repair defect，突變在 C7ORF11（TTDN1 protein）；原文寫 an increased risk of malignancy is not regarded as a feature of photosensitive TTD。McKee p.75

Diagnosis

• 依臨床特徵加上特徵性 hair shaft 異常診斷：polarizing microscopy 的 tiger tail banding 加 hair shaft abnormalities，及／或 hair shaft 硫含量降低分析；找到已知致病突變可確認診斷，但未找到突變並不減損臨床診斷。p.2360
• 新生兒典型表現：早產、small for gestational age、short stature、micrognathia、congenital cataracts、cryptorchidism，可有 erythroderma 或 collodion membrane105-50；這些新生兒常在 NICU，感染風險高；母親常有妊娠困難（hypertension、preeclampsia 或更嚴重的 HELLP syndrome）。p.2360
• 兒童期典型表現：快樂外向、short brittle hair、developmental delay、short stature、microcephaly、micrognathia、brain 異常 myelination、recurrent infections、feeding difficulties。p.2360
• TTDN1 突變患者的 TTD 表型較特別：較可能有 autistic behaviors、delayed bone age、seizures；較不可能有 low birth weight、collodion presentation、cataracts、brain 異常 myelination105-50。p.2360
• Imaging：brain MRI 可見 dysmyelination（TTD 患者無法形成 myelin）；罕見（rare）的 overlap 患者可能有 brain atrophy；TTD–CS 患者可能有 CS 的 deep-set eyes 與 pigmentary retinopathy。Bone imaging（X-ray 或 DEXA）：axial skeleton osteosclerosis 合併 peripheral skeleton osteopenia。p.2360
• 診斷流程：剪一束 hair shafts 做顯微鏡檢查，regular light microscopy 看 hair shaft defects、polarizing lenses 看 tiger tail banding；必要時做 hair shafts 胺基酸分析確認低硫含量；基因檢測可能找到突變，但並非所有患者都找得到。p.2360
• Laboratory testing 可測基因：XPD（ERCC2）、XPB（ERCC3）或 TTDA（TFB5）、GTF2E2、TTDN、RNF113A。p.2360
• McKee：偏振光（polarized light）檢查是看到典型明暗交替帶（tiger’s tail）的關鍵；hair shafts 扁平，有 trichoschisis 與 cuticle 缺如或不足；毛髮硫與 cystine 含量約減少 50%；可經 fetal eyebrow biopsy 或 amniotic fluid trophoblasts 做 in utero 診斷。McKee p.1112
• McKee：on polarizing microscopy 的 alternating light and dark banding（tiger-tail pattern）appears pathognomonic；IBIDS 縮寫指 ichthyosis（e.g., collodion membrane）、brittle hair、intellectual impairment、decreased fertility、short stature。McKee p.74–75

p.2360 診斷段寫 TTDA（TFB5），本章其他處（Table 130-2、Fig. 130-1、p.2360 前段）寫 TTDA（GTF2H5），照原文。

Prognosis & management

• TTD 兒童易有 feeding difficulties、failure to thrive、recurrent infections；許多（many）兒童相對輕微的感染可迅速進展成 systemic illness；文獻回顧 <10 歲兒童死亡率高（>20%），多數死於感染。p.2360
• 處置著重辨識與支持個別臨床問題：photosensitive 患者防曬、衣物遮蔽與避光；發展遲緩與智力障礙者可能（may）受益於神經與發展評估支持；眼科會診（congenital cataracts 等，cataracts 與 refraction errors 可治療）；部分患者反覆感染曾用 prophylactic antibiotics 或 IVIG 處理；患者通常（generally）生長異常且難維持體重，部分情況 gastrostomy tubes 可能有助維持營養；部分患者在第一或第二個十年因 bilateral aseptic necrosis of hips 逐漸無法行走。p.2360–2361
• 懷有 TTD 胎兒的妊娠併發症頻率高：intrauterine growth restriction、preeclampsia、preterm delivery、HELLP syndrome、maternal serum screening markers 異常。p.2361

9. XP / CS / TTD 對照（Comparison）

彙整自 Table 130-1、130-2（p.2343、p.2345）與各疾病內文（頁碼見各格）。

10. HNPCC / Muir-Torre Syndrome（MTS）

• 本章對 MTS 的內容集中在 Table 130-1、130-2 與 p.2344：DNA mismatch repair 缺陷造成 HNPCC（Lynch syndrome），MTS 是其 subform110-14；皮膚特徵包括 sebaceous gland tumors（benign and malignant）與 keratoacanthomas。p.2343–2344
• 遺傳方式為 autosomal dominant107-27 110-14（Table 130-1）。p.2343
• 腫瘤：low-grade cancer of the colon、endometrium110-14、stomach、small intestine、hepatobiliary system、upper urethral tract（照原文）、larynx、ovary；sebaceous carcinoma；BCC with sebaceous differentiation。p.2343
• Table 130-2：tumors 有 high level of microsatellite instability；基因 hMSH2（MTS, HNPCC1）、hMLH1（MTS, HNPCC2）107-27 110-14、PMS1（HNPCC3）、hPMS2（HNPCC4）、hMSH6（HNPCC5）、TGFBR2（HNPCC6）、hMLH3（HNPCC7）；impaired function 為 mismatch repair。p.2345

McKee 補充（Chapter 32, Muir-Torre syndrome）

• Torre 與 Muir 於 1967 年各報告 1 位有多發 cutaneous tumors 與 gastrointestinal malignancies 的患者；有家族性者（autosomal dominant, 59%107-27 110-14）稱為 “family cancer syndrome”；penetrance 似乎（appears）高但 expression 不一；已報告 >300 位患者。McKee p.1606
• 皮膚病灶：sebaceous adenoma、sebaceoma、ocular 與 extraocular sebaceous carcinoma、keratoacanthoma；Torre 的定義為至少 1 個 cutaneous sebaceous neoplasm 加至少 1 個 visceral cancer，不需要家族史。傳統上 sebaceous adenoma 是最具特異性的 marker，sebaceoma 的關聯度可能相近，多發病灶增加特異性。McKee p.1606
• 皮膚腫瘤可早於 internal malignancies 數年出現，但較常是 subsequent 或 simultaneous development107-27；發病從第三到第九個十年，最常見於第五與第六個十年。McKee p.1607
• 常見 internal malignancies：gastrointestinal（≈53%）、bladder 與 renal pelvis（≈11%）、endometrium（≈10%）、breast（≈5%）、hematological（≈5%）；colonic carcinomas 傾向 proximal（60%）。McKee p.1607
• Sebaceous adenoma 最常累及 face（尤其 nose 與 cheek）與 scalp；但它是 Muir-Torre syndrome 譜系的一部分，尤其是發生在 head and neck 以外者107-27。McKee p.1596
• Periocular sebaceous carcinoma 一般被認為比 extraocular 型較少與 DNA MMR deficiency 及 Muir-Torre syndrome 相關（文獻看法不一）；periocular 與 MTS 的關聯似乎不如 extraocular 型明顯110-14；head and neck 以外的 sebaceous carcinomas 可能最能提示 MTS。McKee p.1602–1603
• 機轉：Lynch syndrome 是一個 DNA MMR gene 的 inherited defect；另一 wild-type allele 缺失後造成 microsatellite instability（MSI）；主要 MMR proteins 是 MLH1 與 MSH2；MTS 是 Lynch syndrome 的 subset，至少 70% 腫瘤有 MSI。McKee p.1607–1608
• Germline disruption 在 HNPCC 中 MLH1 與 MSH2 分布均等，但 Muir-Torre 患者多數（>90%）是 MSH2 disruption107-27；MSH2 loss 時 MSH6 通常（usually）一併失表現；immunohistochemistry 或 PCR-based MSI 檢測可用，但 MSI 缺如與 MMR proteins 表現完整並不排除 MTS。McKee p.1607–1609

McKee 頁碼依兩欄版面對照；Fitzpatrick 本章 MTS 沒有 sebaceous tumors 位置或 MSH2 比例的敘述。

11. Bloom Syndrome（BS）

• Rare autosomal recessive：growth deficiency、unusual facies、sun-sensitive telangiectatic erythema、immunodeficiency、多種癌症易感。p.2361
• Epidemiology：Ashkenazi Jews 最常見，carrier frequency 1%；全球已知約 250 位患者。p.2361
• 皮膚：常在出生後數週內於 malar area、nose、ears 周圍出現 facial erythema 與 telangiectasia，表面上像 lupus erythematosus；曝曬加重，可誘發 bullae、bleeding 與 lips 和 eyelids 的 crusting；café-au-lait spots 常見，有時鄰近有 depigmented areas。p.2361
• 非皮膚：身材 well proportioned 但矮小，成人身高通常 <150 cm（5 feet）；長而窄的頭，narrow prominent nose、relatively hypoplastic malar areas、receding chin。p.2361
• 併發症：因 immune dysfunction 易有多重感染；fertility 降低，diabetes mellitus 常見；約 20% 發生惡性腫瘤，其中一半發生在 20 歲前（原文寫 comprising a normal spectrum of cancer types；Table 130-1 寫 most cancer types，particularly leukemias、lymphomas、carcinomas of the breast and GI tract）。p.2361、p.2343
• 病因：BLM 突變，編碼 RecQ helicase。BS 細胞 spontaneous sister chromatid exchanges 與 homologous chromosomes 之間的 exchanges 增加，後者常可見 quadriradial chromosomes（4-arm chromosomes，幾乎不見於未受影響者），顯示 hyperrecombination。BLM 突變如何導致 hyperrecombination 的確切機轉仍未完全了解，有人提出（suggested）BLM 與 FANCD2 交互作用，也已證實參與 telomere replication；hyperrecombination 可能（may）使 loss of heterozygosity 增加，並經此機轉連同 spontaneous mutation frequency 增加，使 malignant transformation 頻率增加。p.2362
• Immune deficiency：immunoglobulin levels 降低、cellular proliferative response to mitogens 降低、mixed leukocyte reaction 增殖降低，可能是 immunoglobulin 與 lymphocyte receptor genes recombination 受損所致，可能進一步增加癌症風險。p.2362
• 診斷：quadriradial chromosomes（BS 患者 lymphocytes 的 0.5% to 14%）與約 10-fold 增加的 spontaneous sister chromatid exchanges；Ashkenazi Jews 有 founder deletion/insertion mutation（BLMAsh，頻率約 1%），可用於 DNA 診斷與 carrier 檢測。p.2362
• 鑑別：photosensitivity 見於 XP 與 RTS，café-au-lait macules 見於 neurofibromatosis，早發 telangiectasias 見於 ataxia telangiectasia。p.2362
• 預後：患者通常在 30 歲前死於癌症或感染。處置：沒有 specific treatment，建議早期監測癌症。p.2362
• McKee：又稱 congenital telangiectatic erythema with dwarfism；Ashkenazi Jews 為主，非猶太人患者常有 parental consanguinity；characteristic ‘pinched’ facies、microcephaly、dolichocephaly；有時有高音尖細的 ‘Mickey Mouse’ voice；male infertility 常見；BLM 在 15q21.3，為 3′–5′ DNA helicase；sister chromatid exchange 增加 6–10-fold；組織學為 lupus erythematosus-like：epidermal atrophy、basal layer liquefactive degeneration 與 cytoid body formation、superficial dermis lymphohistiocytic infiltrate、telangiectatic vessels。McKee p.271–272

12. Werner Syndrome（WS，adult progeria）

• Rare autosomal recessive：premature aging 特徵加上癌症風險增加。Epidemiology：已報告 >800 位患者，多數是日本人。p.2362
• 皮膚：到青春期前臨床正常，之後沒有 usual growth spurt，並開始早發老化特徵：頭髮 graying 與 thinning、subcutaneous fat 喪失、skin wrinkling；非正常皮膚老化的特徵有 scleroderma-like changes with subcutaneous atrophy、leg ulcers、soft-tissue calcifications。p.2362
• 非皮膚：Type 2 diabetes、osteoporosis、atherosclerosis 引起的 cardiovascular disease；因早發 cataracts，常由眼科醫師最先診斷；bird-like facies 與老化無關。p.2362
• 腫瘤：一般老化人口 epithelial 對 mesenchymal cancer 比例約 10:1，WS 患者變成 1:1；主要（mostly）為 thyroid epithelioid carcinomas、melanomas、meningiomas、soft-tissue sarcomas、hematologic neoplasias（多為 leukemias）、osteosarcomas。多數 melanoma 為 acral-lentiginous type 或源自 mucous membranes，與日本一般人口相同，因此不被認為與 UV exposure 有關；thyroid cancer 發生年齡比日本一般人口早。p.2362–2363
• 病因：WRN 突變，編碼 RecQ helicase；多數突變導致蛋白 truncation（有時只少了一小段），並喪失 nuclear targeting sequence。WRN 參與 DNA replication、recombination、base excision repair of oxidative DNA damage103-20、DNA strand breaks 修復、DNA damage signaling、telomere maintenance 與 transcription。p.2363
• WS 細胞在培養中 replicative life span 縮短，telomere 結構改變與 telomere attrition 加速；genome instability 表現為 nonhomologous chromosome exchanges 與 large chromosomal deletions 頻率增加。Atypical Werner syndrome 指懷疑 WS 但無 WRN 突變者。p.2363
• 鑑別：其他 premature aging 遺傳病，例如 Hutchinson-Gilford Progeria。預後：通常在 50 歲前死於 myocardial infarction 或癌症。p.2363
• 處置：沒有 specific treatment；建議早期癌症監測、心臟病處理及避免心血管危險因子。mTOR inhibitors、p38 MAPK inhibitors、vitamin C 與 stem cell-based treatments 已被探索，但都未在臨床應用中研究。p.2363
• McKee：通常在第三個十年被辨識；short stature、low weight、bird-like beaked nose 與 protuberant eyes 的 dysmorphic facies、distal sclerodermoid features；atherosclerosis（重要死因）、diabetes 與癌症增加；CNS 不受影響，Alzheimer disease 發生率未增加；最多（up to 10%）發生惡性腫瘤；WRN protein 有 exonuclease 與 helicase activity；皮膚組織學為 hyperkeratosis、epidermal atrophy、hyperpigmentation、dermal fibrosis with hyalinization（可似 scleroderma），appendages atrophic、皮下脂肪變薄。McKee p.1047

13. Rothmund-Thomson Syndrome（RTS）

• Rare autosomal recessive：hallmark 為 poikiloderma，另有 photosensitivity、short stature、bone abnormalities、cancer risk 增加。Epidemiology：已描述約 400 位患者，因臨床表現高度多變，可能有許多被忽略。p.2363
• 皮膚：poikiloderma（variegated pigmentation、atrophy、telangiectasias）自 infancy 起於 face，後來擴散到 extremities 與 buttocks；早年曝曬後出現明顯 erythema 與 facial swelling，可伴 blister；常有 sparse scalp hair、eyebrows、eyelashes 與 abnormal nails。p.2363
• 非皮膚：juvenile cataracts、stunted growth、dental 與 skeletal abnormalities（含 radial bone defects 與 osteopenia）。p.2363
• 併發症：osteosarcomas（32% 患者）；5% 發生 cutaneous squamous cell carcinoma；2% 發生 basal cell carcinoma。p.2363–2364
• 病因：約 67% RTS 患者有 helicase RECQL4 突變；其他 33% 基因缺陷未知。沒有 RECQL4 突變的 RTS（RTS Type 1）可能沒有 osteosarcoma 風險增加。Rapadilino syndrome 與 Baller-Gerold syndrome（與 RTS 共享許多特徵，但沒有 poikiloderma）也由 RECQL4 突變造成，現視為 RecQL4 diseases 譜系的一部分。p.2364
• RTS 細胞有 chromosomal instability（trisomy、aneuploidy、chromosomal rearrangements）；RecQL4 的確切功能不清楚，可能類似 BS 與 WS 的 RecQ helicases，涉及 DNA replication、homologous recombination、DNA damage repair，以及 mitochondrial 與 telomeric DNA integrity 的維持。p.2364
• 鑑別：childhood myeloblastic syndrome 也可見於 Fanconi anemia 與 dyskeratosis congenita。預後：壽命受癌症限制，沒有癌症的 RTS 患者壽命正常。p.2364
• 處置：沒有 specific treatment；建議 photoprotection 與定期皮膚檢查篩檢皮膚癌；poikiloderma 的 telangiectatic 成分可用 pulsed-dye laser photocoagulation 改善；對 ionizing radiation 與 chemotherapeutic agents 的細胞與臨床 hypersensitivity 報告不一致，進行放療或化療時必須考慮。p.2364
• McKee：較近期文獻提示（suggests）男性較多（2 : 1）；通常在出生後第 3 到 6 個月出現（故稱 poikiloderma congenitale）臉部 reticulated erythematous rash，之後擴散到 extremities 與 buttocks，trunk 與 flexural areas 通常不受累；alopecia（scalp、eyebrows、eyelashes）可達 80%；juvenile subcapsular cataracts 常見；absent 或 malformed radii 見於 10–20%；有 cutaneous SCC，BCC 較罕見；osteosarcoma（7–32%）；多數患者壽命正常；組織學為 poikiloderma 的 hyperkeratosis、epidermal atrophy、basal cells liquefactive degeneration、telangiectasia，可有 pigmentary incontinence。McKee p.270–271
• McKee 寫 affected infants are photosensitive，故皮膚病灶出現前常有曝曬史（McKee p.270）；但多數研究未顯示對 UVA 或 UVB 異常敏感，僅有少數報告 UVB 與 UVC 照射後 unscheduled DNA synthesis 降低（McKee p.271）；Fitzpatrick 寫 RTS 患者 photosensitive，早年曝曬後出現 erythema 與 facial swelling（p.2363）。McKee p.270–271

14. Fanconi Anemia（FA）

• FA 是 autosomal recessive（Fanconi anemia complementation group B 為 X-linked），特徵為 progressive pancytopenia、growth retardation、heart、kidney、limbs 的各種 congenital abnormalities，以及 cancer predisposition。p.2364
• Epidemiology：International Fanconi Anemia Registry 已有 >1200 位患者；估計 incidence 1 in 200,000 to 1 in 400,000，Afrikaners 較高（1 in 22,000），Ashkenazi Jews 較高（1 in 30,000）。p.2364
• 皮膚：近 80% 患者有皮膚異常；hyperpigmentation 自出生或童年早期出現，diffuse 並在 neck、joints、trunk 加重；也有 café-au-lait spots 與 achromic lesions。p.2364
• 非皮膚：hematopoietic 表現通常 10 歲前發病，最常使小兒科醫師診斷：hypocellular bone marrow 合併循環中 platelets、granulocytes、erythrocytes 逐漸減少。骨骼畸形常見，常有 thumb、metacarpals 或 radius 的 aplasia 或 hypoplasia；另有 short stature、renal deformities、strabismus、microphthalmia、hypogonadism 與 CNS 異常（hyperreflexia、mild mental retardation）。p.2364
• 併發症：acute myelogenous leukemia 頻率被報告升高 500-fold；存活於 aplastic anemia 或 leukemia（如骨髓移植後）者，常在 fifth decade 前發生 solid tumors，多為 head and neck 與 anogenital area 的 squamous cell carcinomas。p.2365
• 病因：genetically heterogeneous，原文寫 19 個 complementation groups（FANCA 到 FANCT），所有基因已被辨識；所有 FA proteins 作用於共同的 DNA damage recognition and repair pathway，涉及 BRCA1 與 BRCA2（BRCA2 等同 FANCD1）；FA/BRCA pathway 的活化被認為透過 DNA recombination 修復 DNA strand breaks 與 DNA crosslinks，並促進停滯 replication forks 的解決。p.2365
• 診斷：暴露於 DNA crosslinking agents（mitomycin C 或 diepoxybutane）後 chromosome breakage 增加；FA/BRCA pathway 的核心是 FANCD2 的 monoubiquitination，FA 細胞無法 ubiquitinate FANCD2（Western blot 檢測）被用作確認診斷的 screening tool。p.2365–2366
• 預後：壽命主要受相關惡性腫瘤限制。處置：沒有 specific treatment，由 pediatricians、oncologists、dentists、medical geneticists 多專科團隊追蹤；allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 是 aplastic anemia/myelodysplastic syndrome 與 leukemia 的治療選擇；針對 FA 細胞對 DNA 損傷化療藥物的 hypersensitivity 已發展特定 protocols。p.2366

15. Dyskeratosis Congenita（DC，Zinsser-Cole-Engman syndrome）

• DC 是 X-linked multisystem disease，有 cutaneous、mucosal、ocular、GI、hematologic 異常並增加癌症發生率；也有 autosomal dominant 與 autosomal recessive 型，phenotypic heterogeneity 廣。Hoyeraal-Hreidarsson syndrome 與 Revesz syndrome 是 telomere biology disorders 譜系中的嚴重變異型；較輕、孤立表現的變異型（如 pulmonary fibrosis、myelodysplastic syndrome）也有描述。p.2366
• Epidemiology：London Hammersmith Hospital registry 收錄 228 個家族、354 位患者（40 個國家）；文獻報告 >500 位；估計 incidence 1 in 1 million；女性患者可為 autosomal dominant 或 autosomal recessive 型。p.2366
• 皮膚：最常見的是 triad：reticulated hyperpigmentation、dystrophic nails、mucosal leukoplakia。第一個十年在曝曬處出現 reticulated poikiloderma 與 hyperpigmentation，偶有 bullae；大多數患者約 2 to 5 歲開始出現 nail dystrophy：指甲先易裂，之後 longitudinal ridging 與不規則 free edges，最終變小只剩 rudiments；fingernails 通常比 toenails 先受累。p.2366
• 其他皮膚異常：手足背 atrophic、wrinkled skin；palms 與 soles 的 hyperhidrosis 與 hyperkeratosis，dermal ridges 消失（absence of fingerprints）。p.2366
• Leukoplakia 可見於任何 mucosal site，oral mucosa 最常見，也見於 urethra、glans penis、vagina、rectum；可有 lingual hyperkeratosis。p.2366
• 非皮膚：約 50% 患者 10 歲前發生 pancytopenia，血液學表現類似 FA；亦易發生 myelodysplasia 與 acute myeloid leukemia。Esophagus、urethra、lacrimal duct 黏膜可狹窄而造成 dysphagia、dysuria、epiphora；常有多發 dental caries 與早期掉牙；progressive pulmonary disease（感染與 fibrosis，部分有 cirrhosis）見於 19% 患病男性；約 20% 有 learning difficulties 或 mental retardation；有 intracranial calcifications（尤其 basal ganglia）的報告，類似 CS。p.2366
• 併發症：原文寫多數（93%）患者被報告（have been reported）發生 bone marrow failure，其中 71% 為早死的主因；solid tumors 增加，特別是 mouth、rectum、cervix、vagina、esophagus、skin 的 SCC；1 個大型英國家族有 Hodgkin disease 與 pancreas adenocarcinoma。p.2367
• 病因：telomere biology genes 的 germline mutations。DKC1 位於 X chromosome q28 區，編碼 dyskerin（有 nucleolar function，並參與 telomere maintenance 與 aging）；也有證據（evidence）顯示有 autosomal 型，患病女性有 TERC 突變（也與 telomere function 有關）；約 70% DC 患者在 DKC1、TERC 或其他 telomere biology 基因（TERT、TINF2、NOLA2、NOLA3、NOP10、NHP2、WRAP53、CTC1、RTEL1、ACD、PARN）有突變。許多患者 telomere 很短且隨年齡縮短，最短者與 severe DC 變異型有關。p.2367
• 診斷：short telomere length 是 DC 典型發現並用於診斷。預後：壽命受 bone marrow failure、myelodysplastic syndrome、malignancies 限制。處置：沒有 specific treatment；allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 是 bone marrow failure 與 leukemia 的治療選擇；肺纖維化可考慮 lung transplantation。p.2367
• McKee：男性為主（6 : 1），predominantly X-linked recessive；reticular pigmentation 先出現在 face、neck、upper chest 的 ‘V’ 區，之後擴散；childhood nails 變 dystrophic 常脫落；可能（may）有 palmoplantar hyperkeratosis 合併 hyperhidrosis；mouth 與 anus 的 premalignant leukoplakia 有發生 SCC 的風險；X-linked 型是 DKC1（Xq28，dyskerin，nucleolar protein）；telomeres 明顯縮短；色素變化的組織學非特異性，只有 pigmentary incontinence；mucosal lesions 為 acanthotic epithelium，可有 dysplasia。McKee p.272–273

兩處數字不同：p.2346 寫約一半 DC 患者在 6 個 telomere maintenance genes 之一有突變，p.2367 寫約 70% 患者在 DKC1、TERC 或其他 telomere biology 基因有突變；p.2367 的「93% 與 71%」句子照原文敘述翻譯。